L’alfa talassemia una volta era una diagnosi fatale. Ora, una sperimentazione clinica verifica se la somministrazione di cellule staminali di una madre in utero possa curare i bambini prima della nascita.

Quando i futuri genitori incontrano Billie Lianoglou, consulente genetico presso l’Università della California, San Francisco (UCSF), è spesso la prima volta che hanno mai sentito parlare di alfa talassemia. La malattia genetica recessiva deriva dalla delezione dei geni che codificano per l’alfa globina, un componente vitale dell’emoglobina fetale e adulta.

“I feti affetti da alfa talassemia si ammalano durante la gravidanza”, ha detto Lianoglou. “Quando non producono globuli rossi che funzionano, i feti diventano ipossici. Non hanno ossigeno. L’ossigeno non va alle ossa e ai tessuti in via di sviluppo”.

Le persone sane hanno in genere quattro copie del gene dell’alfa globina – due dalla mamma e due dal papà. Se alle persone mancano una o due copie del gene, appaiono perfettamente a posto, ma sono leggermente anemiche. La mancanza di due geni alfa globina conferisce protezione contro la malaria, quindi portare questa delezione dell’alfa globina è comune in luoghi in cui la malaria è endemica, tra cui Africa, Sud-Est asiatico, Cina meridionale, Medio Oriente e alcune aree mediterranee. Ma, se un feto manca di tutti e quattro i geni alfa globina, non può produrre emoglobina funzionale.

“Spesso, quando le famiglie ricevono questa diagnosi, la prima cosa che sentono dai loro fornitori è che si tratta di una condizione fatale”, ha detto Emma Canepa, responsabile del programma di sperimentazione clinica presso l’UCSF e uno dei colleghi di Lianoglou.

Fornire al feto globuli rossi funzionanti, tuttavia, può prevenire questo risultato. Negli ultimi trent’anni circa, i medici hanno sempre più dato ai feti con alfa talassemia globuli rossi sani tramite trasfusioni in utero (IUT), permettendo loro di sopravvivere fino alla nascita. Ma non tutti i medici conoscono questa opzione di trattamento, e molti che si preoccupano di come IUT potrebbe influenzare lo sviluppo futuro del bambino. Inoltre, IUT tratta solo i sintomi dell’alfa talassemia; Quando i bambini nascono, hanno ancora bisogno di trasfusioni di sangue mensili per il resto della loro vita.

Una soluzione in utero per l’alfa talssemia

Prima ancora che un embrione abbia un cuore per pomparli, i globuli rossi primitivi costituiti da emoglobina embrionale trasportano ossigeno da e verso i tessuti in via di sviluppo. Questa emoglobina precoce, costituita da due subunità zeta e due subunità globiniche epsilon, ha una maggiore affinità per l’ossigeno rispetto all’emoglobina adulta. Ciò garantisce che l’embrione riceva abbastanza ossigeno dai globuli rossi della madre per crescere in un feto sano.

Dopo le prime otto settimane di gestazione, l’emoglobina fetale – due subunità di alfa e gamma globina ciascuna – sostituisce l’emoglobina embrionale. Nell’alfa talassemia, dove non ci sono subunità alfa globiniche da associare alla gamma globina, le subunità della gamma globina si attaccano l’una all’altra in gruppi di quattro per formare una forma non funzionale di emoglobina chiamata emoglobina di Bart.

“Ha un’affinità di ossigeno infinita, il che significa che si lega all’ossigeno e non lascia mai andare, quindi i tessuti non ricevono mai ossigeno”, ha detto Elliott Vichinsky, ematologo e leader del Northern California Sickle Cell and Thalassemia Center presso l’UCSF Benioff Children’s Hospital di Oakland. “Molto raramente si sopravvive alla nascita senza intervento, e coloro che lo fanno spesso hanno subito danni ipossici irreversibili”.

Se i genitori non sanno di essere portatori di alfa talassemia, è difficile diagnosticare subito un feto con alfa talassemia. In genere, il primo sintomo è l’idrope fetale, il gonfiore anormale o la raccolta di liquidi nei tessuti fetali come il fegato, la milza o il cuore.

“A questo punto è possibile che i medici capiscano che, ‘Oh, forse i genitori sono portatori’. E poi inizieranno a testare i genitori per lo stato di portatore, quindi offriranno un’amniocentesi, e tutto ciò richiede settimane e settimane di tempo”, ha detto Lianoglou. “Intanto la condizione del bambino peggiora.”

Per molto tempo, i medici non hanno avuto alcun trattamento per l’alfa talassemia. Potevano solo offrire consulenza genetica e prevenzione della gravidanza. Una volta che i medici hanno diagnosticato un feto con alfa talassemia, lo standard di cura era l’interruzione della gravidanza.

A metà degli anni 1990, i medici, tra cui Vichinsky, hanno iniziato a usare IUT per trattare l’alfa talassemia.

Negli ultimi trent’anni circa, i rapporti aneddotici su come i feti trattati con IUT per l’alfa talassemia sono stati generalmente positivi.

Lianoglou insieme a Tippi Mackenzie, ricercatore di medicina materno-fetale e chirurgo pediatrico presso l’UCSF Benioff Children’s Hospital e il suo Fetal Treatment Center, ha raccolto dati dai loro pazienti presso UCSF e medici che trattano l’alfa talassemia in tutto il mondo. Hanno contato quante IUT ogni feto ha ricevuto e quanto presto nella gestazione li hanno ricevuti. Hanno quindi valutato in che modo questi fattori hanno influenzato i risultati dello sviluppo neurologico dei bambini più avanti nella vita.

“Siamo stati in grado di dimostrare che quei bambini che hanno ricevuto due o più trasfusioni, stanno tutti ottenendo un punteggio medio normale, il che si scopre, è quello che vuoi!”, ha detto Lianoglou.

I genitori dei bambini che avevano ricevuto IUT per l’alfa talassemia hanno valutato la qualità della vita dei loro figli superiore rispetto ai genitori di bambini con altre condizioni croniche e persino ai genitori di bambini sani di pari età.

Lianoglou ha aggiunto: “Siamo passati dall’interruzione perché pensiamo solo che sarà brutto ad avere dati per dire: ‘Beh, se non interrompi, c’è speranza’. E per i pazienti che non trovano l’interruzione come un corso accettabile, meritano un’opzione e una speranza”.

IUT ha reso l’alfa talassemia una diagnosi sopravvissuta, ma Mackenzie, Vichinsky e i loro team alla UCSF non volevano fermarsi qui. Utilizzando IUT come punto di partenza e sfruttando una stranezza unica del sistema immunitario fetale, questi ricercatori potrebbero aver trovato un modo per curare questa malattia prima ancora che il bambino nasca.

Il dono delle cellule staminali di una madre

Un feto con alfa talassemia può sopravvivere a termine con IUT, ma l’unico modo per curare completamente la malattia è con un trapianto di cellule staminali dopo la nascita del bambino.

“Un trapianto di midollo osseo tradizionale presenta molte incognite, tra cui trovare un donatore e il rischio di ammalarsi gravemente a causa dell’ablazione del sistema immunitario”, ha detto Lianoglou. Gli scienziati stimano che solo circa il 30% delle persone ha una corrispondenza con un donatore, e anche in quel gruppo, c’è ancora la possibilità che il corpo rifiuti le cellule staminali del donatore.

Ad aggravare questo rischio, i medici usano spesso la chemioterapia per uccidere le cellule del midollo osseo del paziente per fare spazio alle cellule sane del donatore. La chemioterapia sopprime anche il sistema immunitario del paziente, che consente alle cellule donatrici di innestarsi nel midollo osseo più facilmente. Molte persone che hanno una corrispondenza con un donatore non sono raccomandate per sottoporsi a chemioterapia perché le alte dosi di chemioterapia necessarie per l’attecchimento possono portare a gravi tossicità d’organo.

Un modo per superare i rischi associati alla chemioterapia e la mancanza di un donatore perfetto sarebbe quello di dare a un ricevente un trapianto di cellule staminali prima che il suo sistema immunitario maturi completamente e prima che il suo midollo osseo si riempia con le proprie cellule staminali – quindi, durante la gestazione.

I principali ostacoli al successo del trapianto di cellule staminali in utero sono il sistema immunitario materno e fetale. Lavorando sui topi, Mackenzie e il suo team hanno scoperto che le cellule T materne sono i principali antagonisti delle cellule staminali del donatore che cercano di stabilirsi nel midollo osseo di un feto. Hanno notato, tuttavia, che se le cellule del donatore corrispondevano alle cellule della madre, si innestavano nel midollo osseo fetale molto più facilmente e il sistema immunitario fetale tollerava completamente le cellule.

“Comprendendo questa sfumatura nel sistema immunitario fetale, hanno proposto che l’uso della mamma come donatore di cellule staminali avrebbe potenzialmente ottimizzato questo protocollo”, ha detto Lianoglou. “Stai trapiantando cellule a cui il feto è già potenzialmente esposto e potrebbe già aver indotto tolleranza”.

La sperimentazione per il trattemento dell’alfa talassemia con le staminali

Mackenzie e il suo team hanno lanciato la loro sperimentazione clinica nel 2016.

Quando le famiglie arrivano, si incontrano con tutti gli specialisti coinvolti nella sperimentazione clinica e la madre viene sottoposta a una serie di test di screening per assicurarsi che sia sicuro per lei che per il suo feto partecipare allo studio. I ricercatori trattano i feti tra le 18 e le 26 settimane di gravidanza. Prima delle 18 settimane, la procedura può mettere a rischio la gravidanza e, dopo 26 settimane, il feto può richiedere più cellule staminali per un trattamento di successo di quelle che i medici possono raccogliere dalla madre. Se il team pensa che sia sicuro andare avanti e il paziente è d’accordo, i ricercatori programmano la madre per il trapianto di cellule staminali il prima possibile.

Dopo aver consegnato le cellule staminali materne e il sangue tramite una IUT al feto, le madri continueranno a ricevere IUT regolare ogni due o tre settimane fino alla nascita. Quando il bambino nasce, i ricercatori raccolgono il sangue del cordone ombelicale del bambino per vedere quante delle cellule della madre si sono innestate con successo nel midollo osseo del feto. Cercano anche prove che il sistema immunitario del bambino tolleri ancora le cellule di sua madre.

“Cinque sono nati. Uno nascerà la prossima settimana”, ha detto Lianoglou. Ma, ha detto, “con i casi che abbiamo trasfuso finora, non c’è stata una cura”.

Mentre alcune delle cellule staminali materne si sono innestate nel midollo osseo del feto, i bambini non hanno prodotto abbastanza emoglobina sana dalle cellule staminali della madre, ha detto Vichinsky. Questi bambini, tuttavia, hanno ancora tolleranza immunitaria alle cellule della madre. Questa tolleranza significa che i ricercatori possono essere in grado di ripetere il trapianto di cellule staminali con le cellule staminali della madre anche dopo la nascita del bambino.

“L’obiettivo è quello di essere in grado di offrire un trapianto di richiamo”, ha detto Lianoglou.

Poiché questi bambini tollerano già le cellule staminali delle loro madri, la procedura per preparare il midollo osseo dei bambini per più cellule staminali materne richiederà pochissima chemioterapia, rendendo la procedura molto più sicura di un trapianto di midollo osseo standard. Il team di ricerca non ha ancora somministrato questi trapianti di richiamo, ma Vichinsky ha detto che sperano di iniziarli presto.

“Oltre alla sperimentazione clinica per il trapianto di cellule staminali, stiamo esplorando potenzialmente l’espansione delle indicazioni per quella sperimentazione oltre l’alfa talassemia per altre condizioni che potrebbero trarne beneficio, tra cui l’anemia di Fanconi, ad esempio, o la beta talassemia”, ha detto Lianoglou. Mackenzie e il suo team stanno anche lavorando su terapie geniche che potrebbero fornire in utero come un altro approccio per curare l’alfa talassemia.

La conservazione delle cellule staminali ematopoietiche

Le cellule staminali ematopoietiche si possono ottenere dal sangue cordonale neonatale. In Scientia Fides conserva queste cellule all’interno della propria biobanca.

In Scientia Fides è una struttura sanitaria (Biobanca) che ha lo scopo di garantire un’assicurazione biologica a chiunque voglia avere nel tempo, per sé e per i propri figli, un’opportunità terapeutica e diagnostica, immediatamente disponibile attraverso la conservazione autologo-dedicata di cellule staminali adulte con particolare riferimento a quelle contenute nel sangue cordonale.

Attualmente consente a oltre 15 mila genitori di garantire per sé e per i propri figli un’opportunità terapeutica e diagnostica, immediatamente disponibile in ambito oncologico, immunologico e rigenerativo, attraverso la valorizzazione e l’impiego del potenziale biologico di cellule staminali, tessuti e principi derivati. Un impegno che ha portato a 2 brevetti depositati, numerose pubblicazioni scientifiche e una costante collaborazione con la Banca dei tessuti di San Camillo Forlanini di Roma, Ospedale Galeazzi di Milano, Fondazione San Raffaele, Ospedale Galliera di Genova, Coord Blood Bank di New York, Mayo clinic di Phoenix, IRIS di Londra e Università di Padova.

Grazie all’accreditamento FACTNetCord In Scientia Fides può rilasciare i campioni in tutto il mondo poiché collegati con tutti i centri di trapianto e diagnostici sia in Italia che all’estero. L’accreditamento FACTNetcord verifica e convalida l’eccellenza operativa della biobanca confermandone la sicurezza del prodotto lavorato e quindi disponibile per una infusione in caso di bisogno.

Fonte: drugdiscoverynews.com/an-in-utero-stem-cell-transplant-for-alpha-thalassemia-15689