Sclerosi Laterale Amiotrofica, il quadro generale

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa letale caratterizzata dalla degenerazione selettiva dei motoneuroni sia superiori che inferiori, che causano sintomi sia motori che extra-motori [1].

In Europa, l’incidenza della SLA è stata stimata in 2-3 casi ogni 100.000 individui. [2]

I principali sintomi della SLA sono debolezza muscolare, deperimento, in particolare agli arti, crampi, spasticità ed emotività inappropriata, difficoltà di linguaggio.

L’insufficienza respiratoria, causata dalla compromissione della muscolatura respiratoria, è riconosciuta come una delle principali complicanze della SLA e una delle principali cause di morte. Si stima che la SLA porti alla morte entro 3-5 anni dalla sua insorgenza.

La causa della SLA non è ancora chiara.

Le forme familiari di SLA sono riportate solo nel 5-10% dei casi mentre la maggior parte dei casi è sporadica.

Studi epidemiologici e sperimentali hanno evidenziato l’influenza di fattori ambientali e dello stile di vita nella patogenesi della SLA. Alimentazione, esposizione a pesticidi o metalli pesanti, fumo, alcol, infezioni virali e fungine, esercizio fisico e radiazioni elettromagnetiche sembrano avere un ruolo nell’insorgenza della malattia.

Sono state evidenziate anche categorie lavorative che sembrano presentare un rischio maggiore di sviluppare SLA: atleti, falegnami, operai edili, elettrici e agricoli e altri. Ciò è probabilmente dovuto all’esposizione prolungata, per motivi professionali, a sostanze chimiche, pesticidi, metalli o radiazioni elettromagnetiche.

La SLA è una malattia cronica progressiva altamente invalidante e, ad oggi, non è stato ancora possibile un trattamento in grado di bloccarne l’evoluzione.

Sono solo due i farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della SLA, il riluzolo e l’edaravone che hanno la capacità di prolungare la sopravvivenza nell’ordine di mesi.

Alla ricerca di nuove strategie terapeutiche con le cellule staminali

La ricerca è quindi particolarmente attiva nello sviluppo di strategie terapeutiche in grado di rallentare in modo significativo la progressione di questa malattia. In questo contesto si inseriscono le sperimentazioni che coinvolgono le cellule staminali.

I primi risultati sembrano essere promettenti.

Il meccanismo alla base di questi primi risultati è l’intrinseca capacità di differenziarsi delle cellule staminali. Questo accade anche per le cellule del sistema nervoso per cui le cellule staminali differenziate possono sostituire i motoneuroni degenerati.

Le cellule staminali sono, inoltre, in grado di rilasciare diversi fattori di crescita creando un microambiente che promuove la neuroprotezione.

Tra i diversi tipi di cellule staminali, le cellule staminali mesenchimali (MSC) sembrano essere le più adatte per gli effetti benefici dimostrati in diversi modelli sperimentali, per la facile disponibilità e per l’assenza di problemi etici.

In Israele, Stati Uniti e Corea del Sud promettenti risultati

Tra i diversi studi clinici in corso da segnalarne alcuni completati in Israele, negli Stati Uniti ed in Corea del Sud. Tutti dimostrano l’efficacia del trattamento con cellule staminali mesenchimali in pazienti con SLA.

In Israele sono stati ultimate due ricerche, uno studio di fase 1/2 (NCT01051882) e uno studio di fase 2 (NCT01777646) condotti rispettivamente su 12 e 14 pazienti, per testare la sicurezza dell’infusione di MSC ed eventuali effetti clinici in pazienti con SLA.

I risultati, apparsi sulla rivista scientifica JAMA Neurology, hanno suggerito che il trattamento è sicuro e ben tollerato.

I ricercatori hanno inoltre notato un miglioramento della scala di valutazione funzionale della SLA (ALSFRS-R) e della capacità vitale forzata (FVC) dopo il trattamento. Questi parametri valutano la progressione della SLA in termini di capacità dei pazienti di svolgere le attività della vita quotidiana e la funzionalità polmonare.

Un altro studio di fase 2 randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo (NCT02017912), condotto negli Stati Uniti, ha valutato la sicurezza dell’infusione delle MSC in 48 pazienti con SLA, quindi su un numero di pazienti maggiore. I ricercatori hanno monitorato i partecipanti per tre mesi prima del trattamento e per sei mesi dopo l’infusione delle MSC per valutare la risposta clinica.

I risultati dello studio sono stati presentati nel 2018 alla conferenza dell’American Association of Neurological Surgeons (AANS) e alla riunione del 2018 Northeast amyotrophic lateral sclerosis consortium (NEALS). Le presentazioni hanno mostrato un netto miglioramento nei punteggi ALSFRS-R e dei biomarcatori associati alla neuroprotezione e all’immunomodulazione (cambiamenti nella risposta del sistema immunitario).

Parallelamente, presso lo Hanyang University Hospital, in Corea, in uno studio controllato randomizzato di fase 2 (NCT0136340) è stata valutata la sicurezza e l’efficacia di due iniezioni intratecali ripetute di cellule staminali mesenchimali autologhe nei pazienti con SLA. I risultati hanno mostrato che ripetute iniezioni intratecali di MSC autologhe sono sicure e hanno un possibile beneficio clinico della durata di almeno sei mesi, nei pazienti con SLA. Un meccanismo d’azione plausibile è che le MSC medino il passaggio da condizioni pro-infiammatorie a condizioni antinfiammatorie migliorando il quadro clinico generale.

Sempre in USA, un ulteriore studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (NCT03280056) ha indagato l’infusione di MSC in 189 pazienti affetti da SLA presso la UC Irvine alfa Stem Cell Clinic, Cedars-Sinai Medical Center, Pacific Medical Center Research Institute, Massachusetts General Hospital, Mayo Clinica e Università del Massachusetts.

I partecipanti hanno ricevuto tre dosi di MSC o di placebo a tre settimane di distanza. I ricercatori li hanno quindi monitorati per un periodo di 28 settimane e hanno confrontato i loro punteggi di ALSFRS-R e biomarcatori.

I risultati di questo studio sono stati presentati solo poco tempo fa, nel novembre 2020: circa un terzo dei pazienti (34,6%) che ha ricevuto l’infusione di MSC ha mostrato un netto rallentamento della progressione della malattia rispetto al 15,6% di quelli che hanno ricevuto il placebo.

Questi risultati così incoraggiati, infatti, fanno ben sperare per la possibilità di applicare tali cellule in un futuro prossimo come terapia validata ed accessibile a tutti.

 

[1] S. Mathis, P. Couratier, A. Julian, P. Corcia, and G. Le Masson, “Current view and perspectives in amyotrophic lateral sclerosis,” Neural Regeneration Research, vol. 12, no. 2, pp. 181–184, 2017

[2] O. Hardiman, A. al-Chalabi, A. Chio et al., “Amyotrophic lateral sclerosis,” Nature Reviews Disease Primers, vol. 3, article 17085, 2017